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검체의 적정성
배경
보고서에 꼭 필요한 부분으로 검체의 적정성 여부를 포함시킨 것은 TBS의 가장 중요한 공헌 중의 하나로 널리 알려져 있다. 1988년 베데스타 시스템은 충분히 만족스러운 검체로 지정할 수 있는 가능한 이유가 기록되어 있지만 검체의 적정성 여부를 판정할 수 있는 특별한 기준은 포함되어 있지 않았다. 1991년 베데스타 시스템 워크샵의 참가자와 세포병리학 위원회의 사람들은 이 부분에 있어서 지침이 필요함을 주장하였다. 그 결과로, 판정기준위원회는 적합성 여부의 판정을 위한 형태학적인 기준을 개발하게 되었다.
다음의 지침은 약간의 과학적 근거의 재검토와 경험을 수렴한 세포병리학내 몇몇 전문가들의 공통된 의견을 기록하였다. 그러므로 이 기준은 좀더 표준화된 접근으로 적정성 여부를 평가한 최초의 시도로 간주될 수 있다.
이들 기준들의 보급은 검체의 적정성 여부를 평가하는 근거에 대하여 비판적이었던 문제점들에 역점을 둔 부가적인 연구를 위한 자극제로도 공헌할 수 있을 것이다. 이들 지침들의 수정이 위와 같은 연구의 결과로서 요구되어질 수도 있다.
다음 4개 요소가 자궁경부 이상을 검출하기 위한 검체의 적정성 여부를 평가하는데 필요하다.
1) 환자와 검체의 확인, 2) 유용한 임상 정보, 3) 기술적인 면에 대한 평가, 4) 세포 조성과 이행대에서의 검체 채취
환자와 검체의 확인
정확한 검체 확인의 분명한 필요성 외에도, 환자의 정확한 확인은 현 평가에 영향을 줄 수 있는 이전의 기록과 슬라이드가 위치한 곳을 검사실에게 알려줄 수 있다.
유용한 임상정보
세포병리학자에게 유용한 임상정보의 제공은 평가의 신뢰도를 높이는 일이다. 이들 데이터는 다른 불확실한 세포학적 발견을 분명하게 설명할 수 있게 하고, 검사실에서는 종종 특별한 재검토 케이스를 선택하는데 이 정보를 이용하기도 한다. 유용한 임상 정보가 결여된 검체는 정보에서 제공하는 임상 관계나 재검토의 범위를 알 수 없게 하며, 베데스타 시스템에서는 “검체가 판독은 가능하나 제한점이 있는 경우” 범주에 포함된다.
기술적인 면에 대한 평가
세포 구성은 진단적인 판독을 위하여 꼭 평가해야만 한다. 다양한 요소들이 그 평가에 손상이 되거나 방해가 될 수 있다.
세포성분과 이행대 에서의 검체 채취
TBS 에서는 편평상피와 내경부 또는 편평화생세포들이 둘다 포함되어 있을 때 충분히 만족스러운 검체로써 정의한다. 이들 세포 구성들은 이행대에서 검체를 채취하였다는 가정에 대하여 현미경적인 기초로 형성되었다.
검체의 적정성 여부를 평가시 내경부세포 성분만으로 단언할 수는 없다. 단면적인 연구에서 내경부세포를 가지고 있는 도말은 그렇지 않은 도말 보다 현저하게 편평상피 이상이 자주 발견되고, 좀더 고등급의 편평상피 이상이 발견되었음을 계속적으로 보여준다. 더욱이 고등급 편평상피내 병변과 암으로 알려진 부인으로부터 도말한 양성과 음성 검체의 재검토에서는 양성검체가 음성검체 보다 편평화생세포 또는 내경부 원주세포와 편평화생세포 모두를 더 많이 가지고 있는 경향을 보였다.
그러나, 자궁 내경부 요소가 없는 검체임에도 불구하고 종종 편평상피 이상을 발견할 수 있는 관찰도 있으며, 짧은 기간의 추적 연구에서는 전체적인 도말 상에 내경부 세포가 부족한 여성들의 추적 검사시, 그같은 병변의 빈도는 결코 증가하지 않았음을 보여주었다.
그러므로, 편평상피와 내경부 세포 모두의 출현이 이행대에서 채취한 적절한 검체라고 단언할 수는 없다. 따라서 가장 좋은 방법은 세포병리학 보고서, 자궁경부 진찰소견, 임상병력들을 종합하여 환자 개개인에 맞는 적절한 검체 채취가 무엇인지 최종적으로 판정하는 것이다.
검체의 적정성 여부에 대한 정의와 판정기준
검체가 만족스러운 경우는 다음 사항을 모두 만족했을 때 해당된다.
* 정확한 labeling과 정보 확인. 적절한 임상 정보
* 충분한 수의 잘 보존되고 관찰 가능한 편평상피 세포
* 충분한 내경부/이행대 세포성분 (경부를 가지고 있는 환자로부터)
잘 보존되고 관찰 가능한 편평상피세포는 슬라이드 표면의 10%이상이 도말 되어야 한다.
충분한 자궁경관/이행대 세포성분은 잘 보존된 내경부 선세포와 /또는 편평화생세포가 적어도 2군집 이상이 도말되어야 하고 각 군집은 적어도 5개의 세포로 구성되어야 한다.
이 정의는 폐경전과 폐경후 경부를 가진 여성 모두에 적용이 되지만 너무 심한 위축으로 화생세포와 내경부세포가 방기저와 같은 세포와 구별이 되지 않을 때는 예외이다. 심한 위축 변화시 동정할 수 있는 내경부/이행대 성분이 존재하지 않을 경우는 검체의 적정성 여부의 범주에 영향을 주지않고 다른 방법으로 “검체가 만족스러운 경우”를 결정해야 한다.
검체가 “판독은 가능하나 제한되어 있는 경우” 는 다음과 같은 경우에 적용된다.
유용한 환자의 임상정보 기재 결여 (최소한 - 나이, 최종 월경일의 기재; 정확한 부가적 정보)
부분적으로 혈액, 염증, 두꺼운 도말, 고정불량, 건조 인공산물, 오염 등으로 인해 상피세포의 약 50～70%가 판독이 부적당한 경우이다.
자궁경관/이행대 성분이 결여된 경우 위와 같이 정의한다.
“판독은 가능하나 제한되어 있는 경우” 는 검체가 유용한 정보를 제공하지만, 판독은 참고해야 할 점이 있다. 검체가 판독은 가능하나 자궁경관/이행대 성분이 부재하여 제한되어 있는 경우, 재 도말이 꼭 필요하지는 않다. 즉, 이행대의 위치, 나이, 임신여부, 과거 치료여부 등과 같은 각 환자의 소견에 따라 임상의들이 자궁 경관부에서 검체를 채취하는데 한계가 있을 수도 있을 것이다. 검체의 적정성에 대한 최종 결정은 임상의에 의해 기초하며, 임상의는 진찰 소견을 각 환자의 임상 정보와 함께 임상병리학 보고서에 기술해 주어야 한다.
검체가 “판독에 부적절한 경우”는 다음과 같은 경우에 해당된다.
슬라이드가 깨져서 복구가 불가능하므로 검체와 의뢰서 확인이 어려운 경우이다.
부족한 편평상피세포 성분(잘 보존되고 관찰 가능한 편평 상피세포가 슬라이드 표면의 10% 이하)
혈액, 염증, 두꺼운 도말, 고정불량, 건조로 인한 인공산물, 오염 등으로 인하여 상피세포의 약 75% 이상이 판독 불가능한 경우이다.
“판독에 부적절한 경우”는 자궁경부상피의 이상을 검출하기에는 검체가 신뢰성이 없다는 것이다. 검체의 적정성 여부는 모든 경우에 평가해야 한다. 그러나 상피의 이상이 가장 중요하며, 검체의 적정성 여부와 관계없이 반드시 보고해야 한다. 만약, 이상세포가 발견되었다면 검체는 “부적절”로 결코 분류되지 않는다. 그같은 경우 위와 같은 기준에 기초하여 “만족” 또는 “판독은 가능하나 제한점이 있는 경우”를 고려해야 한다.
반응성 변화 양상
설명 요약 및 진단적 문제점들
여기에서는 편평 상피나, 편평 화생(squamous metaplastic), 원형 상피(columnal epithelium)들의 회복과정 및 전형적인 회복 양상이 포함되어 있다. 심각한 부위에서 증가된 핵의 크기 및 현저한 핵인(nucleoli)등이 회복의 주요한 특징이 될 수 있지만 회복과정에서 세포들은 상피 기원에 따라서 핵의 모양을 갖추어 단층(monolayer)으로 발생한다. 덧붙여 핵의 변화가 단일 세포 형식으로 발생할 수도 있다. 만약 현저한 anisonucleosis(부동핵증) 및 chromatin 분포가 불 일정하고 핵인의 크기 및 형태가 다양하게 존재하는(흔히 비정형 회복이라 불리는) 현상이 관찰될 경우 그 변화양상은 확인되지 않은 비정형 편평 또는 선(glandular) 상피 세포로서 분류해야 한다.
형태학적 변화의 범위는 아트로피(atrophy)의 정황으로 확인할 수 있다. 세포의 변화는 다음과 같다. (1)정상 아트로피 편평 세포의 핵, (2)orangeophilic 또는 parakeratotic 양상을 띈 세포로서 핵이 hyperchromatic하고 pyknotic한 결과를 야기하는 퇴행성 변화, (3)핵이 약간 커지고 hyperchromatic한 미성숙한 basal-like cell, 그리고 (4)자가융해로 인한 나핵 등이다. 비록 atrophic squamous cell은 핵의 크기가 신장되고 hyperchromasia의 성격을 띄지만, chromatin 분포, 및 핵의 윤곽은 동일하다. 이 형태의 시료에 대한 일반적인 문제점과 더불어 주의해야 할 것은 공기 건조가 인공적인 핵의 신장을 초래할 수 있다는 점이다. 즉 오염 및 granular basophilic background, 그리고 blue blop등이 짙은 농도를 띄는 점액이나 퇴행된 세포와 함께 많이 나타나게 된다.
방사선에 의해 유도된 급성 변화는 일반적으로 치료가 끝난 수주 내에 사라지나 어떤 환자에서의 변화는 무한정 지속될 수 있다. 이런 만성 변화는 핵의 신장 및 mild hyper- chromasia, 그리고 세포질의 지속적인 polychromatic staining reaction등이 포함될 수 있다. 세포질 중에서 어떤 화학치료 물질은 급성 또는 만성 방사선 효과에 의해서 보여질 수 있는 것과 유사하게 자궁 상피세포를 변화시킬 수 있다. 때때로 IUD를 한 여성에게서 채취한 반응성 선 상피 세포 덩어리가 내피 또는 경부 원형 세포를 나타낼 수 있다. 이것들은 IUD 장치에 의한 만성 자극의 결과로 박탈된 것이며, 이 장치를 제거할 경우는 몇 달 뒤 사라진다.
공포를 가진 세포질과 핵의 변화를 가진 삼차원성 선 상피세포 덩어리는 내피 또는 나팔관, 난소등의 선암에서 유래한 세포 덩어리와 거의 비슷할 수 있다. 핵/세포질 비율로서 단일 세포를 비교한다면 거의 차이가 없다. 하지만 이상 형태학적 범주에서 볼 때 이상 부위에서 발견된 세포의 형태는 존재하지 않는다. 일반적으로 선암의 진단은 IUD가 있을 경우를 대비해서 내려야 한다. 만약 세포 이상의 중요성이 의심이 될 경우, 세포병리사는 장치를 하지 않고 다시 반복적인 도말을 실시할 것을 추천해야 한다.
확인되지는 않지만 중요성을 지닌 비정형 편평 세포
(Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance)
설명 요약 및 진단적 문제점들
ASCUS는 정밀 진단이 필요하며 충분한 진단자료가 있지 않은 세포병리학적 관찰을 의미한다. ASCUS를 구성하는 특이한 성상을 제공하는 효과에 비해 여러 병리사들의 용어사용은 매우 다양하다. 그렇지만 일반적인 경우 ASCUS 진단의 빈도는 SIL(Squamous Intraepitherial Lesion)의 비율을 2-3배 초과해서는 않 된다. 예를 들어 실험실에서 SIL의 빈도가 2%이라면 ASCUS의 빈도는 최소 6%이내여야 한다.
ASCUS는 반응성 세포 변화로서 TBS(The Bethesda System)에서 분류한 부위를 포함한 benign atypic, inflammatory atypia, reactive atypia등의 용어와는 동일한 의미가 아니다. ASCUS 범주에서의 세포 이상은 수많은 병인(etiologic factor)과 관계되어 있지만 세포학적 관찰에 기초해서는 정확한 원인을 알 수 없다는 것이다. ASCUS는 내피부위(intraepithelial lesion)를 동반한 감염으로 풍부한 상피 반응(epithelial reactions) 및 회복, 그리고 비 진단적 세포 변화를 나타내는 세포학적 특징을 가질 수 있다. 비정상 세포일 확률이 적거나 공기 건조(air-drying)등에 의한 인공산물(세포산물로 오해하기 적당한 크기의)등은 진단을 내리는데 어려움을 줄 수 있다. 대개 ASCUS는 성숙한 superficial 또는 intermediate type의 세포질을 가진 편평 상피로서 핵이 약간 커져있는 상태를 말한다.
다음은 자극 대 LSIL(Low Squamous Intraepitherial Lesion)로 인한 ASCUS의 다양한 진단에 대한 예시이다. HPV에 의한 세포병리학적 차이가 단지 세포질의 공포화만 있을 경우 양성 변화 일 뿐이며 ASCUS나 LSIL의 범주에 들어갈 수 없다. 또한 세포질은 정상이나 핵의 변화가 있을 경우 ASCUS의 범주에 넣을 수 있다. ASCUS에서 핵의 양상은 화생 세포 핵의 11/2 혹은 두 배 정도이며, 정상 중간세포(Intermediate cell)의 핵과 비교하면 3배정도 커져 있음을 알 수 있다.
이번은 반응성 화생과 HSIL사이에서 발생할 수 ASCUS의 다양한 진단이 생기는 경우이다. LSIL의 경우와는 달리 상당히 혼동을 줄 수 있는 부분이다. 조직 단면 또는 비정형 회복이라 부르는 미성숙 편평 세포를 포함한 세포 변화는 ASCUS 범주에 포함되나 다양한 세포학적 이미지가 존재한다. 따라서 전형적인 회복에서 세포는 단층 및 syncytia를 나타내며 현저한 핵인을 볼 수 있다. 또한 ASCUS에서 현저한 Anisonucleosis(부동핵증) 및 chromatin 배열의 불일정성등을 볼 수 있다. 다양한 진단은 풍부한 회복 단계와 암세포와의 비교에서 비롯된다. 그러나 비정형 회복 반응은 암의 전형적인 특징 및 많은 격리된 비정상 세포(편평 세포 암의 형상을 나타내는)가 없다는 점이다.
양성 반응을 하는 형태학적 변화의 범위는 Atrophy의 기준으로 볼 수 있다. 종종 이런 변화는 너무 현저해서 HSIL이나 편평세포 암은 제외될 수 없다. Atrophy와 관련된 ASCUS의 진단은 세포가 다음의 경우를 따를 때 고려되어야 한다. (1)핵이 커짐과 동시에 현저한 hyperchromasia를 보일 때, (2)핵의 윤곽이나 chromatin 배열이 불일정할 때 (3)올챙이나 실 모양의 세포형태를 지닌 다형성을 보일 때 등이다. 에스트로겐 치료를 할 경우 단기 과정에 반복적인 도말을 통해 정확한 진단을 내릴 수 있다. Atrophy에 의한 양성 변화는 에스트로겐 자극 후에 해결될 수 있다. 즉 주요한 전암부위(precancerous lesion)로 의심할 수 있는비정형 변화는 지속될 것이며 성숙세포의 배경에서 더 잘 관찰될 것이다.
Hyperkeratosis 및 parakeratosis, 그리고 dyskeratosis등은 베데스다 시스템에서 사용하는 용어에 포함되지 않고 과거에 불일정하게 사용되었던 표현이다. 전에 dyskeratosis 및 Hyperkeratosis, 그리고 parakeratosis라고 부르던 세포변화의 분류는 세포질 및 핵의 변화에 따라 정의된다. 소위 hyperkeratosis라고 부르던 mature polygonal squamous cell은 양성 반응 세포 변화를 지칭할 수 있다. 이와 달리 Vulval material에서 채취한 시료의 오염은 도말상에서 무핵성 편평 세포를 야기할 수 있다.
짙고 orangeophilic 또는 eosinophilic 한 세포질과 작게 농축된 핵을 지닌(소위 parakeratosis라고 부름) Mature polygonal squamous cell은 양성 반응 변화를 나타내며, 상피세포의 비정상을 고려해서는 않된다. 그렇지만 세포들은 세포성 다형성(세포 핵의 크기 변화나 chromasia)을 나타내는 일차 또는 삼차원성 덩어리를 발산한다. 이러한 변화는 전에 dyskeratosis 또는 atypical parakeratosis라는 용어로 사용되었다.
ASCUS진단을 하는데 있어 딜레마에 빠지는 경우, 위에 논의했듯이 세포병리사는 반드시 임상 정보의 범주내에서 형태학적인 정량 및 민감도의 주요 사항을 숙지해야 한다. ASCUS의 진단은 반응성 과정 또는 SIL이 더욱 고려되는 지의 여부에 달려있다. 관련된 세포병리사의 자질을 검토하는 것은 환자 관리를 결정하는데 있어 전문의에게 도움을 줄 수 있다. 가능한 데이터는 ASCUS를 결정하는 많은 시료에 대해 환자는 심각한 부위를 가지지 않다는 것과 follow-up smear 또는 Colposcopic biopsy가 정상이라는 것을 의미하지만, 비정상 결과가 지속되며 심각한 수치에 도달하면 정밀 검사가 squamous intraepithelial lesion 채취 시료를 통해 이루어져야 한다. 이 부위의 세포 변화와 관리를 위한 결론은 ASCUS에 대한 성상이 주의깊게 판독될 수 있는 적절한 임상 자료가 나올 때까지 유보해야 한다.
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